3'-OH-THC3'-Hydroxy-Δ9-tétrahydrocannabinol

Formule

C₂₁H₃₀O₃

Masse molaire

330.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

101594562

Première description

Identifié dans les travaux des années 1980 sur l'oxydation de la chaîne pentyle des cannabinoïdes, un axe de recherche distinct de celui consacré à l'hydroxylation en position 11. Martin et collaborateurs en publient en 1984 la comparaison de puissance entre les deux énantiomères, résultat qui devient un argument classique sur le rôle de la conformation de la chaîne latérale dans l'activité cannabinoïde.

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant. La molécule se forme dans l'organisme comme métabolite de phase I du Δ9-THC, par une voie parallèle et minoritaire par rapport à l'hydroxylation en position 11. Les deux énantiomères ont été préparés séparément au laboratoire pour les besoins de l'étude pharmacologique.

InChIKey

GWSPOZKXWMVVEN-YJEKIOLLSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 3'-hydroxy-Δ9-tétrahydrocannabinol est un métabolite de phase I du Δ9-THC issu de l'oxydation de la chaîne pentyle, voie parallèle et minoritaire par rapport à l'hydroxylation en position 11 qui produit le 11-OH-THC. Son intérêt pharmacologique tient entièrement à sa stéréochimie. La création d'un centre asymétrique sur le troisième carbone de la chaîne latérale engendre deux énantiomères, et Martin et collaborateurs ont montré en 1984 que ces deux formes n'ont pas la même puissance : l'isomère S dépasse nettement l'isomère R sur l'hypoactivité murine, l'ataxie statique canine et la généralisation en discrimination de substance chez le rat, et il surpasse même le Δ9-THC de référence sur ces trois mesures. La conclusion des auteurs est restée un argument structurant de la pharmacologie cannabinoïde : le métabolisme du THC n'est pas un simple processus d'inactivation, il peut produire des composés plus actifs que la molécule mère, et la conformation de la chaîne latérale constitue une exigence structurale à part entière pour l'activité comportementale. Le fait que la même paire d'énantiomères se comporte de façon identique sur l'hypothermie indique par ailleurs que les différents effets cannabinoïdes ne dépendent pas tous des mêmes contraintes conformationnelles.

Il n'existe pas de voie végétale pour cette molécule. Elle se forme par hydroxylation microsomale du troisième carbone de la chaîne pentyle du Δ9-THC, sous l'action des cytochromes P450 hépatiques. Cette oxydation de chaîne latérale coexiste avec l'hydroxylation allylique en position 11 et avec des coupures oxydatives plus profondes de la même chaîne, qui produisent une famille de métabolites raccourcis.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Cannabinoïde semi-synthétique

Origine

Aucune occurrence naturelle dans le plant. La molécule se forme dans l'organisme comme métabolite de phase I du Δ9-THC, par une voie parallèle et minoritaire par rapport à l'hydroxylation en position 11. Les deux énantiomères ont été préparés séparément au laboratoire pour les besoins de l'étude pharmacologique.

Statut

Stupéfiant : clause générique

Dérivé hydroxylé du squelette benzo[c]chromène du Δ9-THC, distinct des métabolites de la série 11 par la position de l'oxydation. Le groupement hydroxyle porte ici sur le troisième carbone de la chaîne pentyle, ce qui crée un centre stéréogène supplémentaire et donne deux énantiomères R et S non équivalents pharmacologiquement. Le noyau tricyclique et la stéréochimie 6aR,10aR sont conservés.

Aucune donnée de pharmacocinétique humaine n'est publiée pour ce métabolite. Les travaux disponibles reposent sur l'administration des énantiomères purifiés à la souris, au rat et au chien, dans un cadre de pharmacologie comparative et non de caractérisation cinétique. Les paramètres d'absorption, de distribution et de demi-vie chez l'humain restent indéterminés.

Le composé est un produit d'oxydation microsomale de la chaîne latérale du Δ9-THC. Cette voie s'inscrit dans une famille de transformations plus large, comprenant la coupure oxydative de la chaîne pentyle qui produit des métabolites à chaîne raccourcie, décrite dans les travaux de la fin des années 1980. Le devenir ultérieur du 3'-hydroxy-THC suit vraisemblablement les voies communes aux cannabinoïdes hydroxylés, oxydation puis glucuronoconjugaison, sans que le détail en ait été établi.

Aucune dose humaine n'est caractérisée et aucun événement toxique n'est documenté pour ce métabolite pris isolément. Les données comportementales animales indiquent une activité cannabinoïde au moins équivalente à celle du Δ9-THC pour l'énantiomère S, ce qui rendrait attendus les effets indésirables classiques de cette classe, mais rien dans la littérature ne permet d'extrapoler une posologie humaine.

La molécule n'est pas incluse dans les panels de dépistage courants, qui ciblent l'acide 11-nor-9-carboxy-THC. Sa recherche relève de méthodes de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem développées pour la caractérisation métabolique, et suppose de disposer des étalons énantiopurs. La distinction des deux énantiomères impose en outre une séparation sur phase chirale.

1. 1.Martin et coll. 1984 : puissance pharmacologique comparée des énantiomères R et S du 3'-hydroxy-Δ9-THCPMID 6087379
2. 2.Harvey et Brown 1989 : coupure oxydative de la chaîne pentyle des cannabinoïdes et nouvelles voies de biotransformationPMID 2559552