2-EPG

Formule

C₂₃H₃₆O₄

Masse molaire

376.50 g·mol⁻¹

CAS

-

PubChem CID

42629563

Première description

Le 2-EPG appartient à la génération de médiateurs décrits dans le sillage du 2-arachidonoylglycérol, caractérisé en 1995. Une structure 2-(5,8,11,14,17-eicosapentaénoyl)glycérol a été identifiée par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse dès 2000, dans les sécrétions des glandes défensives d'un coléoptère aquatique. La molécule est ensuite entrée dans les panels de lipidomique de l'endocannabinoïdome, où elle est quantifiée en routine depuis les années 2010 : plasma humain, selles, lait maternel, cellules immunitaires. Aucune équipe ne revendique une découverte pharmacologique fondatrice, car le composé a été reconnu comme congénère oméga-3 attendu du 2-AG avant d'être étudié pour lui-même.

Origine

Lipide endogène, totalement absent du cannabis. Le 2-EPG dérive de l'acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), un oméga-3 apporté par l'alimentation, surtout les poissons gras et les huiles marines, puis estérifié dans les phospholipides des membranes cellulaires. Il est mesuré chez l'humain dans le plasma, les selles et le lait maternel, et il est produit par des cellules immunitaires comme les éosinophiles. Les apports en EPA font monter ses concentrations tissulaires alors que celles du 2-AG et de l'anandamide, issues d'un acide gras oméga-6, diminuent en parallèle.

InChIKey

QKRBDXBOVJLPMF-METXMMQOSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 2-eicosapentaénoylglycérol est le congénère oméga-3 du 2-arachidonoylglycérol : même tête glycérol, même longueur de chaîne à vingt carbones, mais cinq insaturations de série n-3 héritées de l'EPA. Il est produit par la séquence phospholipase C puis diacylglycérol lipase, exactement comme le 2-AG, et il est détruit par les mêmes sérine hydrolases, ce qui lui confère une durée de vie tissulaire très courte. Sur le plan des récepteurs, la prudence s'impose : la molécule est classée parmi les médiateurs de l'endocannabinoïdome et elle est dosée comme telle, mais aucune étude de liaison n'a publié d'affinité CB1 ou CB2 la concernant, et les travaux de structure activité menés sur les analogues du 2-AG montrent que remplacer la chaîne arachidonoyl abaisse fortement l'activité agoniste. Les données humaines manquent sur son effet propre. Ce qui est établi relève de la pharmacologie nutritionnelle : les apports en EPA augmentent le 2-EPG circulant et tissulaire pendant que le 2-AG et l'anandamide reculent, et la forme monoglycéride de l'EPA administrée par voie orale réduit des marqueurs inflammatoires chez le rongeur et sur cellules mononucléées humaines ex vivo. Aucun bénéfice thérapeutique n'est démontré chez l'humain pour la molécule elle-même.

Le 2-EPG suit la voie canonique des 2-monoacylglycérols : l'EPA estérifié en position sn-2 des phosphoinositides membranaires est libéré sous forme de diacylglycérol par une phospholipase C, puis une diacylglycérol lipase (alpha ou bêta) coupe la chaîne sn-1 et laisse le monoacylglycérol. La production est locale et à la demande, sans stockage préalable. La dégradation emprunte la même logique que celle du 2-AG : hydrolyse par des sérine hydrolases, monoacylglycérol lipase en tête, avec les hydrolases apparentées ABHD6 et ABHD12, ce qui restitue l'EPA libre et le glycérol.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Lipide endogène, totalement absent du cannabis. Le 2-EPG dérive de l'acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), un oméga-3 apporté par l'alimentation, surtout les poissons gras et les huiles marines, puis estérifié dans les phospholipides des membranes cellulaires. Il est mesuré chez l'humain dans le plasma, les selles et le lait maternel, et il est produit par des cellules immunitaires comme les éosinophiles. Les apports en EPA font monter ses concentrations tissulaires alors que celles du 2-AG et de l'anandamide, issues d'un acide gras oméga-6, diminuent en parallèle.

Statut

Endogène

2-monoacylglycérol : ester du glycérol et de l'acide eicosapentaénoïque (20:5 n-3), congénère oméga-3 direct du 2-arachidonoylglycérol au sein de l'endocannabinoïdome

Molécule endogène produite à la demande et non stockée : sa concentration reflète le renouvellement des phospholipides membranaires et le statut alimentaire en oméga-3, pas une exposition externe. Sa persistance tissulaire est brève, l'hydrolyse par les sérine hydrolases étant rapide, au point que les protocoles de dosage imposent un inhibiteur de sérine hydrolases dès le prélèvement. Aucune étude de pharmacocinétique humaine ne porte sur le 2-EPG lui-même. Pour la forme monoglycéride de l'EPA prise par voie orale, un essai humain a mesuré une biodisponibilité plasmatique en EPA et DHA supérieure à celle des esters éthyliques, ce qui concerne le transport de l'acide gras et non une action cannabinoïde.

Deux voies dominent. D'une part l'hydrolyse en EPA libre et glycérol par la monoacylglycérol lipase et les hydrolases apparentées ABHD6 et ABHD12, très rapide dans les cellules immunitaires. D'autre part l'isomérisation spontanée en 1-EPG, l'ester en position sn-1 étant thermodynamiquement favorisé, si bien que les deux isomères coexistent dans les échantillons biologiques. L'EPA ainsi libéré alimente les voies des oxylipines, cyclooxygénases, lipoxygénases et cytochromes P450, dont dérivent notamment des époxydes comme le 17,18-EEQ. Les métabolites oxygénés du 2-EPG lui-même restent peu caractérisés.

Aucun signal de toxicité propre n'est rapporté pour ce constituant endogène et aucune étude toxicologique dédiée n'a été conduite. Il n'existe ni cas d'intoxication, ni potentiel d'abus documenté, ni donnée de sécurité spécifique chez la femme enceinte ou allaitante, faute d'administration exogène étudiée chez l'humain. Les travaux disponibles sur la forme monoglycéride de l'EPA relèvent de modèles animaux et de cultures cellulaires, avec des effets anti-inflammatoires mais sans évaluation de sécurité clinique. Les seules considérations pratiques concernent les huiles marines riches en EPA, dont les effets indésirables décrits sont surtout digestifs.

Le dosage repose sur la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, dans les panels lipidomiques de l'endocannabinoïdome où le 2-EPG figure aux côtés du 2-AG, du 2-oléoylglycérol et du 2-docosahexaénoylglycérol. Il a été quantifié ainsi dans le plasma, les selles et le lait maternel humains, ainsi que dans des cellules immunitaires isolées. Deux précautions analytiques sont classiques : bloquer les sérine hydrolases dès le prélèvement pour éviter une sous-estimation, et tenir compte de l'isomérisation vers le 1-EPG, qui conduit souvent à rapporter la somme des deux isomères. La molécule ne fait l'objet d'aucune recherche en toxicologie médicolégale et ne figure dans aucun criblage antidopage ou routier.

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