Système endocannabinoïde : CB1, CB2 et ce qu'y fait le CBD

Pour une revue publiée en 2016 dans Biological Psychiatry, le système endocannabinoïde est un vaste système de neuromodulation : il ajuste l'intensité d'autres signaux plus qu'il n'en émet. On y distingue trois pièces.

Le système nerveux central compte plus de récepteurs CB1 que de tout autre récepteur cannabinoïde. Ils sont denses dans le cortex, l'hippocampe, les ganglions de la base et le cervelet, qui interviennent dans la mémoire, le mouvement et la coordination. CB2, décrit en 1993, a d'abord été présenté comme un récepteur « périphérique » des cellules immunitaires. Dans le cerveau, on le trouve surtout dans la microglie, c'est-à-dire les cellules immunitaires du tissu nerveux. Certains cannabinoïdes agissent aussi sur d'autres cibles : des canaux TRP comme TRPV1, sensible à la chaleur, et des récepteurs nucléaires de la famille PPAR.

Côté ligands, les plus étudiés sont l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol, ou 2-AG. L'un et l'autre dérivent de l'acide arachidonique, un acide gras des membranes cellulaires. Les cannabinoïdes de la plante sont présentés dans notre article sur les cannabinoïdes du chanvre.

Si le système porte le nom de la plante, c'est qu'on l'a découvert en cherchant sur quoi agit le THC. Yehiel Gaoni et Raphael Mechoulam décrivent la structure de cette molécule en 1964. En 1988, une équipe américaine repère dans le cerveau du rat un site de liaison propre aux cannabinoïdes. Le gène de CB1 est cloné en 1990, et le résultat paraît dans Nature.

L'existence d'un récepteur laissait supposer une molécule du corps capable de s'y fixer. En 1992, l'équipe de Mechoulam isole la première dans le cerveau de porc et l'appelle anandamide, d'après le sanskrit ananda, la béatitude. Deux équipes identifient le 2-AG en 1995, l'une dans l'intestin du chien, l'autre au Japon, dans le cerveau.

La plupart des neurotransmetteurs attendent dans des vésicules, prêts à être libérés. Les endocannabinoïdes ne sont pas stockés : leurs précurseurs font partie des membranes, et un neurone activé les produit en une ou deux réactions enzymatiques. Ils agissent près de l'endroit où ils sont fabriqués, puis disparaissent vite. L'anandamide est surtout dégradée par la FAAH, le 2-AG surtout par la MAGL.

Ils circulent aussi à contresens. Dans une synapse, le signal part en général du neurone émetteur, dit présynaptique, vers le neurone récepteur. Les endocannabinoïdes font le chemin inverse : ils quittent le neurone récepteur, remontent jusqu'à l'émetteur et y activent CB1, ce qui freine la libération de neurotransmetteur. C'est ce qu'on appelle la signalisation rétrograde.

La revue de 2016 précise une différence entre ces molécules. Le 2-AG active CB1 à plein, tandis que l'anandamide et le THC sont des agonistes « partiels » : une fois fixés au récepteur, ils ne l'activent qu'en partie.

L'homéostasie est la capacité d'un organisme à garder ses constantes internes dans une plage étroite, même quand l'extérieur varie. Le physiologiste américain Walter Cannon a forgé le terme dans les années 1920, dans le prolongement du « milieu intérieur » de Claude Bernard. L'exemple classique est la température du corps, proche de 37 °C : la sueur évacue l'excès de chaleur, le frisson en produit. Le mécanisme repose sur une boucle de rétroaction négative. Un écart déclenche une réponse qui le corrige, et le signal s'éteint ensuite.

Le système endocannabinoïde prend part à ces régulations comme modulateur parmi d'autres, avec le système nerveux autonome et les hormones. Une étude de 2012 dans le Journal of Experimental Biology en donne un exemple chiffré : elle a dosé les endocannabinoïdes dans le sang d'humains, de chiens et de furets, avant et après un effort sur tapis. Chez l'humain et le chien, le taux augmentait après une course intense, mais pas après une marche. Chez le furet, il ne bougeait pas, quelle que soit l'intensité.

Que le système « participe à l'homéostasie » n'implique pas qu'on sache le mesurer chez une personne, ni le « rééquilibrer ». Aucun examen de routine n'évalue un « tonus endocannabinoïde ». Ethan Russo a proposé en 2001 l'idée d'une carence en endocannabinoïdes, qui en est restée au stade d'hypothèse. Dans sa mise à jour de 2016, l'auteur reconnaît qu'elle manquait au départ de preuves objectives et d'essais cliniques. Elle n'a conduit à aucun diagnostic reconnu.

Le THC se fixe sur CB1 et l'active en partie. Cette action dans le cerveau explique son effet psychotrope, et son classement comme stupéfiant. Le CBD n'a pas cet effet (voir notre article le CBD fait-il planer). Ses actions mesurées passent par des voies indirectes, et presque toutes ont été observées sur des cellules.

La première et les deux dernières lignes sont tirées d'une étude de 2001 du British Journal of Pharmacology. La deuxième s'appuie sur une étude de 2015 pour laquelle le CBD est un modulateur allostérique négatif de CB1 : il se fixe sur un autre site que celui du THC et diminue la réponse du récepteur. Chez l'humain, un essai publié en 2012 a mesuré une hausse de l'anandamide sanguine chez 42 patients atteints de schizophrénie qui recevaient du CBD. Ils en prenaient 800 mg par jour pendant quatre semaines, soit 400 fois le repère alimentaire de 2 mg fixé par l'EFSA en 2026.

C'est cet écart de doses qu'il faut garder en tête. En laboratoire, les mécanismes apparaissent à des concentrations ou à des doses sans commune mesure avec une huile de bien-être. Il est aussi question d'un « effet d'entourage » entre cannabinoïdes et terpènes, une hypothèse examinée dans notre article sur l'effet d'entourage. Un terpène se distingue par sa cible : le β-caryophyllène se lie au récepteur CB2.

Avant d'atteindre un récepteur, la molécule doit passer dans le sang. D'après une revue systématique de 2018 sur la pharmacocinétique du CBD chez l'humain, le pic sanguin survient le plus souvent entre 1 et 4 heures après une prise par la bouche. Dans l'une des études qu'elle cite, l'exposition totale était multipliée par 5 quand la prise accompagnait un repas. Les auteurs notent la rareté des données : aucune des études retenues ne mesurait quelle part du CBD avalé atteint vraiment le sang. Ces durées sont détaillées dans nos articles sur la prise sublinguale et sur le délai d'effet.

Le CBD avalé soulève aussi une question juridique. Le 20 mai 2026, le ministère de l'Agriculture a rappelé que les denrées contenant du CBD ne sont pas autorisées en France et doivent être retirées du marché. Ce cadre est décrit dans notre point sur la réglementation du CBD en 2026.

Qu'une molécule atteigne une cible dans le corps ne prouve pas qu'elle apporte un bénéfice mesurable. En 2022, l'EFSA a conclu que la sécurité du CBD comme nouvel aliment ne pouvait pas être établie. Elle relevait des lacunes sur le foie, le système reproducteur et les interactions médicamenteuses. En février 2026, elle a fixé un niveau provisoirement sûr d'environ 2 mg par jour pour un adulte de 70 kg. Ce niveau ne couvre ni les moins de 25 ans, ni la grossesse, ni les personnes sous traitement. De son côté, l'Anses a proposé de classer le CBD toxique pour la reproduction.

Dans l'Union européenne, aucune allégation de santé n'est autorisée pour le CBD. En France, un seul médicament à base de cannabidiol est autorisé, l'Epidyolex. Il est prescrit à partir de 2 ans, en complément d'autres antiépileptiques, dans trois formes rares d'épilepsie : les syndromes de Lennox-Gastaut et de Dravet et la sclérose tubéreuse de Bourneville. Ce que les essais cliniques ont réellement montré est résumé dans notre article sur les études cliniques du CBD.