2-OG

Formule

C₂₁H₄₀O₄

Masse molaire

356.50 g·mol⁻¹

CAS

3443-84-3

PubChem CID

5319879

Première description

Les 2-monoacylglycérols sont identifiés de longue date comme les produits majeurs de l'hydrolyse pancréatique des triglycérides alimentaires. Le lien entre cette famille et la signalisation cannabinoïde a été posé en 1998 par Ben-Shabat, Di Marzo et Mechoulam, qui décrivaient des esters de glycérol accompagnant le 2-AG dans la rate, le cerveau et l'intestin et proposaient l'effet d'entourage. L'identité pharmacologique propre du 2-oléoylglycérol a été établie en 2011 par l'équipe de Katrine B. Hansen et Jens J. Holst à Copenhague, qui l'a caractérisé comme agoniste de GPR119 et a montré chez l'humain la libération de GLP-1 qui en découle. En 2016, Murataeva et ses collègues ont réexaminé l'hypothèse d'entourage et conclu à un comportement d'antagoniste fonctionnel plutôt que de potentialisateur.

Origine

Molécule endogène des mammifères et produit normal de la lipolyse intestinale: elle apparaît dans la lumière de l'intestin grêle à chaque repas gras, et elle a été retrouvée dans le tissu cérébral, la rate et le tube digestif aux côtés du 2-AG. Elle n'appartient pas au phytocomplexe du chanvre et n'est pas un cannabinoïde végétal. Sa forme technique, la monooléine, figure parmi les synonymes de l'additif alimentaire E471 et sert d'émulsifiant; une occurrence végétale a par ailleurs été signalée chez Sciadopitys verticillata.

InChIKey

UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

Le 2-oléoylglycérol est un 2-monoacylglycérol mono-insaturé, congénère du 2-AG, dont la pharmacologie établie est intestinale plutôt que cannabinoïde. Libéré dans la lumière de l'intestin grêle par la lipase pancréatique, il active GPR119 sur les cellules entéroendocrines L, à des concentrations de l'ordre du micromolaire en système cellulaire, et provoque la sécrétion de GLP-1 et de GIP; une administration jéjunale chez des volontaires sains a reproduit cette réponse, et une étude de nutrition contrôlée a conclu que la fraction 2-monoacylglycérol de l'huile d'olive suffisait à expliquer la libération de GLP-1, de PYY et de neurotensine. Du côté du système endocannabinoïde, la démonstration est négative: pas de liaison orthostérique à CB1 ni à CB2, pas de recrutement de bêta-arrestine, pas de modulation de l'AMP cyclique ni d'ERK par ces récepteurs. L'hypothèse ancienne d'un effet d'entourage, où ce lipide inactif renforcerait le 2-AG, n'a pas été confirmée: dans les neurones autaptiques il s'est comporté en antagoniste fonctionnel du CB1 et a gêné l'internalisation du récepteur. Les données humaines se limitent à quelques études physiologiques de courte durée portant sur la sécrétion d'incrétines; aucune efficacité clinique, aucune sécurité au long cours et aucun schéma d'emploi ne sont établis, et rien n'indique un bénéfice thérapeutique validé.

Le 2-oléoylglycérol naît de la digestion des graisses: la lipase pancréatique hydrolyse les positions sn-1 et sn-3 des triglycérides riches en acide oléique, ceux de l'huile d'olive par exemple, et laisse un 2-monoacylglycérol qui conserve la chaîne oléoyle en position centrale. Une seconde voie, commune aux 2-acylglycérols endogènes, passe par l'hydrolyse des diacylglycérols membranaires, ce qui explique la présence de ce lipide dans les tissus aux côtés du 2-AG. Le cannabis n'en produit pas: l'origine est alimentaire et endogène.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA.

Classe

Endocannabinoïde

Origine

Molécule endogène des mammifères et produit normal de la lipolyse intestinale: elle apparaît dans la lumière de l'intestin grêle à chaque repas gras, et elle a été retrouvée dans le tissu cérébral, la rate et le tube digestif aux côtés du 2-AG. Elle n'appartient pas au phytocomplexe du chanvre et n'est pas un cannabinoïde végétal. Sa forme technique, la monooléine, figure parmi les synonymes de l'additif alimentaire E471 et sert d'émulsifiant; une occurrence végétale a par ailleurs été signalée chez Sciadopitys verticillata.

Statut

Endogène

2-monoacylglycérol: ester de l'acide oléique (C18:1 cis-9) porté par l'hydroxyle central du glycérol. Lipide de la famille des acylglycérols apparentés aux endocannabinoïdes, congénère mono-insaturé du 2-arachidonoylglycérol, sans noyau terpénophénolique.

Le 2-oléoylglycérol agit surtout au contact de son lieu de formation: produit dans la lumière intestinale pendant un repas gras, il stimule localement les cellules L avant d'être absorbé par l'entérocyte. Chez des volontaires sains, une dose de deux grammes déposée dans le jéjunum, quantité correspondant à la digestion d'environ cinq millilitres d'huile d'olive, a élevé le GLP-1 plasmatique dès les premières minutes qui ont suivi. L'exposition systémique reste faible, car l'entérocyte réestérifie rapidement le monoacylglycérol absorbé en triglycéride destiné aux chylomicrons. La molécule est de plus chimiquement instable en solution, la chaîne oléoyle migrant de la position centrale vers une position externe du glycérol.

Deux devenirs coexistent. Dans l'entérocyte, le 2-monoacylglycérol absorbé est réacylé par les monoacylglycérol-acyltransférases puis les diacylglycérol-acyltransférases pour reformer des triglycérides exportés dans les chylomicrons: c'est la voie dite du monoacylglycérol, majoritaire après un repas. Dans les tissus, il est hydrolysé en glycérol et en acide oléique par la monoacylglycérol lipase (MAGL) et par les hydrolases apparentées ABHD6 et ABHD12, les mêmes enzymes qui gouvernent les niveaux de 2-AG, si bien qu'une inhibition de la MAGL élève aussi les monoacylglycérols non arachidoniques. S'y ajoute une migration non enzymatique de la chaîne acyle vers une position externe, qui forme le 1-oléoylglycérol.

Aucun signal de toxicité propre n'est rapporté. Sous sa forme technique de monooléine, la molécule appartient aux mono- et diglycérides d'acides gras réévalués par l'EFSA en 2017: les études de toxicité à court terme, subchronique, chronique, ainsi que les études de reproduction et de développement, n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable, et le panel a estimé qu'une dose journalière admissible chiffrée n'était pas nécessaire, l'hydrolyse digestive ne rendant que du glycérol et des acides gras. En revanche, la sécurité d'un apport isolé et répété à visée pharmacologique n'a pas été étudiée: les données humaines manquent au-delà de quelques administrations uniques en conditions expérimentales. Rien n'est documenté non plus pour la grossesse, l'allaitement, les interactions médicamenteuses ou la conduite automobile s'agissant de cette molécule prise isolément.

La quantification se fait par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, après extraction lipidique. La difficulté analytique tient à la migration de la chaîne acyle entre la position centrale et les positions externes du glycérol, qui convertit une partie de l'isomère 2 en isomère 1 pendant la préparation des échantillons: une extraction froide et acidifiée limite ce phénomène, et les deux isomères doivent être séparés en chromatographie. Il n'existe pas de dépistage médico-légal de cette molécule, puisqu'elle n'est pas classée et qu'un dosage plasmatique ne permettrait pas de distinguer une origine alimentaire d'une origine endogène.

1. 1.Hansen KB et al., 2-Oleoyl glycerol is a GPR119 agonist and signals GLP-1 release in humans, J Clin Endocrinol Metab, 2011PMID 21778222
2. 2.Murataeva N et al., Where's my entourage? The curious case of 2-oleoylglycerol, 2-linolenoylglycerol, and 2-palmitoylglycerol, Pharmacol Res, 2016PMID 27117667
3. 3.Mandøe MJ et al., The 2-monoacylglycerol moiety of dietary fat appears to be responsible for the fat-induced release of GLP-1 in humans, Am J Clin Nutr, 2015PMID 26178726
4. 4.Ben-Shabat S et al., An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity, Eur J Pharmacol, 1998PMID 9721036
5. 5.EFSA ANS Panel, Re-evaluation of mono- and di-glycerides of fatty acids (E 471) as food additives, EFSA Journal, 2017
6. 6.Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances classées comme stupéfiants, annexe IV (Légifrance)
7. 7.PubChem, 2-Oleoylglycerol, CID 5319879