Yangonine

Formule

C₁₅H₁₄O₄

Masse molaire

258.09 g·mol⁻¹

CAS

500-62-9

PubChem CID

5281575

Première description

La yangonine est l'une des kavalactones du kava, boisson traditionnelle du Pacifique préparée à partir des racines de Piper methysticum. Son interaction avec le système endocannabinoïde a été établie en 2012 par Ligresti et collaborateurs, au sein du groupe de recherche sur les endocannabinoïdes de l'institut de chimie biomoléculaire du Conseil national de la recherche italien, dirigé par Di Marzo.

Origine

Produit naturel d'origine végétale, présent dans les racines de Piper methysticum et dans quelques autres espèces. Il ne provient pas du cannabis et n'appartient pas aux phytocannabinoïdes ; son rattachement au système endocannabinoïde tient à son affinité pour le récepteur CB1, non à son origine botanique.

InChIKey

XLHIYUYCSMZCCC-VMPITWQZSA-N

Estimation éditoriale, non clinique.

La yangonine relie deux pharmacologies qu'on ne rapproche pas spontanément. Le kava, préparé à partir des racines de Piper methysticum, est consommé depuis des siècles dans le Pacifique pour ses effets relaxants et sociaux, et ses principes actifs, les kavalactones, sont traditionnellement rattachés à une action sur les canaux ioniques et sur la transmission GABAergique. Ligresti et collaborateurs ont posé en 2012 une question différente : ces molécules touchent-elles le système endocannabinoïde ? Le criblage porte sur cinq kavalactones naturelles et neuf analogues de synthèse, testés pour leur affinité aux récepteurs cannabinoïdes et pour leur capacité à inhiber les deux enzymes majeures de dégradation des endocannabinoïdes. Le résultat est net et étroit. Une seule molécule ressort, la yangonine, avec une constante d'inhibition de 0,72 micromolaire au récepteur CB1 humain et une sélectivité franche vis à vis du CB2, dont la constante dépasse 10 micromolaires. Aucun des composés testés n'inhibe significativement l'amidohydrolase des acides gras ni la lipase des monoacylglycérols. Les auteurs en tirent deux conséquences. La première est pharmacologique : le système endocannabinoïde pourrait contribuer à la psychopharmacologie complexe du kava et des préparations anxiolytiques qui en dérivent, ce qui ne se déduisait d'aucune hypothèse antérieure. La seconde est chimique : le squelette kavalactone, une pyranone reliée par un pont éthylénique à un noyau aromatique méthoxylé, offre une charpente accessible par synthèse et sans parenté avec les cannabinoïdes classiques, ce qui en fait un point de départ intéressant pour concevoir des ligands nouveaux.

Voie biosynthétique végétale de type polycétide, aboutissant au squelette des kavalactones : une lactone insaturée à six chaînons de type pyranone, portant un méthoxyle et reliée par un pont éthylénique à un noyau méthoxyphényle. Cette architecture, entièrement différente du squelette terpénophénolique des cannabinoïdes du cannabis, explique l'intérêt du composé comme charpente chimique de départ pour concevoir des ligands cannabinoïdes nouveaux.

Sources : EUR-Lex, UNODC, CND, ANSM, IUPHAR/BPS, ChEBI, EUDA. Notre méthode.

Classe

Modulateur ECS (recherche)

Origine

Produit naturel d'origine végétale, présent dans les racines de Piper methysticum et dans quelques autres espèces. Il ne provient pas du cannabis et n'appartient pas aux phytocannabinoïdes ; son rattachement au système endocannabinoïde tient à son affinité pour le récepteur CB1, non à son origine botanique.

Statut

Non listé

Kavalactone de type styrylpyranone, classe de polycétides propre au genre Piper. Le squelette associe une 2H-pyran-2-one portant un méthoxyle en position 4 à un pont éthylénique de configuration définie qui la relie à un noyau para-méthoxyphényle. La molécule est entièrement plane et conjuguée, à la différence des cannabinoïdes terpénophénoliques qui associent un noyau aromatique à une partie terpénique saturée et à une chaîne alkyle flexible. Cette absence totale de parenté structurale avec les ligands cannabinoïdes connus est précisément ce qui donne son intérêt à l'affinité mesurée.

Les kavalactones sont lipophiles et absorbées par voie orale, mode de consommation traditionnel du kava sous forme de préparation aqueuse des racines. Les paramètres cinétiques propres à la yangonine isolée ne sont pas repris dans la source retenue ici, et l'affinité micromolaire mesurée pose la question, non tranchée, des concentrations réellement atteintes au niveau des récepteurs lors d'une consommation habituelle.

Les kavalactones sont prises en charge par les oxydations des cytochromes P450, avec notamment une déméthylation des groupements méthoxyles, et par les conjugaisons de phase 2. Les kavalactones sont par ailleurs connues pour inhiber plusieurs isoformes de cytochromes P450, ce qui constitue la base des interactions médicamenteuses attribuées au kava. Le détail des voies propres à la yangonine isolée n'est pas repris dans la source retenue ici.

Le sujet toxicologique associé à cette molécule n'est pas cannabinoïde mais hépatique. Les préparations de kava ont été associées au début des années 2000 à des cas d'atteinte hépatique graves, dont plusieurs hépatites fulminantes, ce qui a conduit plusieurs autorités européennes, dont la France en 2003, à en interdire ou en suspendre la commercialisation. La responsabilité respective des kavalactones individuelles, du solvant d'extraction, de la partie de la plante utilisée et des interactions métaboliques reste débattue, et aucune imputation spécifique à la yangonine isolée n'est établie. La consommation traditionnelle apporte un mélange de kavalactones et non la molécule seule.

La yangonine et les autres kavalactones sont dosées dans les matrices biologiques et dans les préparations végétales par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, principalement dans un cadre de contrôle des compléments alimentaires et d'investigation des atteintes hépatiques. La molécule ne figure dans aucun panel de dépistage des stupéfiants.

1. 1.Ligresti et coll. 2012 : kavalactones et système endocannabinoïde, la yangonine d'origine végétale est un nouveau ligand du récepteur CB1PMID 22525682